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多肽类药物发展新方向——约束肽

多肽是介于小分子与蛋白质之间的化合物,多肽也有多种结构,包括链状多肽、环肽等。由于链状多肽过于灵活,可以随意扭曲和翻转,使得它们过于松弛而不能很好地成药。研发人员通过引入环状结构,约束多肽的活动,增加多肽稳定性,使其表现出更优良药理活性与稳定性,让更多的多肽做成药物成为可能。

约束肽有多种形式,常见的包括单环肽、订书肽(Stapledpeptide)、双环肽等。单环肽容易理解,就是多肽首尾氨基酸相连形成一个环,这是最简单的一种约束肽。目前RaPharmaceutical与Polyphor公司擅长开发这种多肽。大量研究表明,具有α螺旋结构和富含正电荷的多肽可以穿过细胞膜,但是多肽一旦脱离母体就不能保持原有的二级结构,因此,人们发展了一种用碳碳键作为支架来稳定多肽α螺旋结构的方法,由该方法得到的多肽称为订书肽。双环肽具有两个氨基酸序列环,中间由一个连接体进行调控,英国公司BicycleTherapeutics在双环肽研发上处于领先地位,已有一种候选药物进入临床试验。

约束肽虽然有很好的药理活性,但是将这类化合物研发成为上市药物却不是那么容易。早在本世纪初,已有多个约束肽被合成出来,细胞实验也证明有很好的活性与靶向性,有望开发成为药物。但是实际开发的时候却发现,该类药物的药物动力学结果不能让人满意,制造工艺也很复杂,生物利用度远远不能达到预想结果,这些问题,严重阻碍了该类药物的发展。

当然,问题不止这些,有些公司专注于约束肽药物的设计,例如EnsembleDiscovery公司成立于2004年,利用DNA编码库来生成环状多肽,但这种方法生成多肽具有盲目性,成药的可能性较小,成本较高,2017年,该公司正式关闭。之后,同类公司TranzymePharma也于2013被OceraTherapeutics公司收购。

而坚持不倒的公司终将会迎来希望的曙光,Polyphor于2018年5月获得了1.65亿美元的首次公开募股(IPO)。该公司建立了约束肽发展平台PEMfinder®和MacroFinder®,用于研发约束肽管线药物,利用这些平台已发现5000多种约束肽用于药物筛选。有三个药物已进入临床试验阶段,它们分别是Murepavadin、Balixafortide与POL6014。

Murepavadin是一种靶向革兰氏阴性菌外膜蛋白的新型抗生素,靶向脂多糖转运蛋白D(LptD)。用于治疗院内肺炎,目前已处于临床试验III期。革兰氏阴性菌由于具有深厚的外膜,使得普通抗生素难以进入细菌内部,难以杀灭细菌。Murepavadin对细菌外壁的脂多糖与外膜蛋白有很强的亲和性,为革兰氏阴性菌造成的难治性感染的治疗带来新的突破。临床前研究表明,Murepavadin对绿脓杆菌有特异的高效的抑制作用,即使是对多重耐药性抵抗细菌也有很好的疗效。临床试验表明,在12名患者中,TOC临床治愈率超过80%,28天的全因死亡率为8%。

Balixafortide是趋化因子受体-4(CXCR4)抑制剂,CXCR4属于G蛋白偶联受体超家族,具有趋化免疫细胞、维持免疫细胞的动态平衡等生物学作用,CXCR4在大部分人类肿瘤细胞中过表达,包括乳腺癌,前列腺癌,肺癌,结肠癌和多发性骨髓瘤等,CXCR4在肿瘤的生长、转移过程中扮演着重要角色,抑制CXCR4可以抑制肿瘤细胞的生长。Balixafortide是一种从鲎中得到的天然多肽­——polyphemusin的类似物,它可以抑制肿瘤细胞的转移,增加肿瘤细胞对化疗的敏感性,并激活免疫细胞杀死肿瘤细胞。临床研究表明,当Balixafortide与艾日布林联合使用时,可以提高晚期和严重转移性乳腺癌患者中肿瘤应答率。



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